Перспективы применения фитоэкдистероидов в офтальмологии

А.Е. Севостьянов, В. А. Соколов, В.Н. Дармограй

Рязанский государственный медицинский университет
имени академика И.П. Павлова

В последние годы в медицине, в том числе и в офтальмологии, значитель­но возрос интерес к лекарственным средствам естественного происхождения. В этом направлении перспективным является применение лекарственных препаратов, оказывающих положительное действие на репаративные процес­сы в роговице глаза при различных заболеваниях. Фитоэвдистероиды, полу­ченные из смолевок поникшей и татарской обладают стимулирующим, адап- тогенным, анаболизирующим свойствами, активизируют синтез белка в тка­нях, ускоряют регенерацию клеток.

Термин «экдистероиды» происхо­дит от греческого слова «экдизис» [линька] и объединяет в себе группу полигидроксилированных стеринов, обладающих структурой, подобной гормону линьки и метаморфоза у чле­нистоногих. Эти вещества содержатся в исключительно небольших количествах, в 1954 году удалось выделить 25 мг слабоочищенного вещества из 500 кг куколок тутового шелкопряда и кри­сталлизовать его. Поэтому большим событием стало открытие в 1966 году японскими учеными соединений — пон- стеронов А, В, С, Д [фитоэкдистерои- дов], выделенных из листьев подокар- пуса. К настоящему времени экдисте­роиды обнаружены у растений, принад­лежащих более чем 100 семействам из отделов Папоротникообразных — Polypodiophyta, Голосеменных — Pinophyta и Покрытосеменных — Magnoliophyta. Фитоэкдистероиды учавствуют в управлении процессов роста и развития, регулируют обменные процессы различных организмов.

Молекулы экдистероидов, пред­ставляющие собой группу липофильных полигидроксилированных стероидов [31,32,42], участвуют в жизнедеятель­ности практически всех классов орга­низмов, выполняя множественные функции. Доподлинно известно лишь то, что один из главных представителей экдистеродов, 20-hydroxyecdysone, яв­ляется истинным гормоном линьки для членистоногих [насекомых и ракооб­разных]. В отношении млекопитающих, включая человека, эти вещества выпол­няют некоторую универсальную гормо­ноподобную роль, но не являются ими [7, 10, 26, 45]. Они скорее регулируют баланс гормонов и занимают более вы­сокое место в иерархии биологически активных веществ, чем последние [4, 30].

Возникнув очень давно, еще не­сколько сот миллионов лет назад, экди­стероиды приняли участие в сложном эволюционном пути развития экосистем и адаптации их к окружающей среде. Присутствие экдистероидов характерно, наряду с цветковыми растениями, для таких древних организмов, как папо­ротники, грибы, мхи, водоросли, голо­семенные растения. Считается, что поя­вившиеся в сравнении с растениями на более поздних этапах эволюции насе­комые стали использовать их в качестве гормонального фактора развития [25, 47]. Так как действие экдистероидов в качестве гормональных сущностей про­является в чрезвычайно низких концен­трациях [ 10-8…10-9 М], предполагается, что повышенный синтез их у древних папоротников и голосеменных растений первоначально представлял защитный механизм от поедания насекомыми- фитофагами [3, 17].

В свое время [60-е годы ХХ-го ве­ка] открытие присутствия громадных количеств гормонов линьки в растениях [в миллионы раз превышающей концен­трацию их в насекомых] было большой научной сенсацией. Предполагалось, что это открытие позволит найти эколо­гически безопасный и весьма эффек­тивный метод управления численно­стью насекомых-вредителей. Однако, как выяснилось при детальных исследо­ваниях, большинство насекомых невос­приимчивы или научились детоксиро- вать фитоэкдистероиды, поступающие через ротовой аппарат и стали взамен синтезировать зооэкдистероиды собст­венного производства [экдизоны] — по другим метаболическим путям, отлич­ных от растений [2, 14, 36, 46].
Тем не менее, 20-летние исследо­вания в области клеточной и молеку­лярной биологии, экологической гене­тики и физиологических наук привели к значительному открытию: что экдисте- роиды являются естественными и абсо­лютно безопасными лигандами в моле­кулярных системах переключения ге­нов; что механизмы экдистероид инду­цированных систем экспрессии генов, подобные в клетках насекомых, приме­нимы и к млекопитающим, включая че­ловека; что такие системы можно ис­кусственно конструировать, модифици­ровать и клонировать, создавая реком- бинатные белки-рецепторы и активато­ры транскрипции на основе стероид­ных, тироидных, ретиноидных рецепто­ров насекомых и млекопитающих, рет­ро- и альфа-вирусов, бактериофагов и шоковых белков.

Являясь лигандами для внутрикле­точных и мембранных рецепторов, их управляющими элементами, экдисте- роиды обладают способностью изме­нять гомеостазис организма, воздейст­вуя на рост, дифференциацию и запро­граммированную смерть клеток [44], выработку специфических продуктов их метаболизма. Роль экдистероидов как лигандов состоит в переключении меж­ду двумя состояниями транскрипцион­ного механизма генов по принципу включено-выключено, и/или в транс­мембранной передаче сигналов внутри­клеточным мишеням через каскад вто­ричных мессенджеров. Механизмы взаимодействия экдистероидов с мем­бранными рецепторами только еще на­чинают изучаться, но этот факт не пре­пятствует широкому практическому использованию экдистероид содержа­щих препаратов при нарушениях сер­дечно-сосудистой, центральной нервной и репродуктивной системы, общего го­меостазиса организма. В практической медицине экдистероид содержащие со­ставы используются для предупрежде­ния болезней и поддержания иммунного статуса у здорового человека, занимают важное место в спортивной, космиче­ской и военной медицине, применяются при трансплантации человеческих орга­нов и кожи [41].

В одних из первых проведенных экспериментах было показано, что не­которые фитоэкдистероиды [туркесте- рон, понастерон А] проявили себя дос­таточно мощными стимуляторами био­синтеза белка в организме млекопи­тающих, не уступающими 4-хлортесто- стерону и нероболу. Однако большин­ство выделенных к настоящему времени фитоэкдистероиды по способности ак­тивизировать биосинтез белка уступают стеранаболам [37]. Выявлены сущест­венные различия в проявлении анабо­лического эффекта, не обнаружено спе­цифических гормональных эффектов, присущих стеранаболам [андрогенного, тимолитического, антигонадотропного]. В опытах на мышах установлено, что стимуляция биосинтеза белка под дей­ствием фитоэкдистероидов не связана с их влиянием на синтез иРНК и является отражением трансляционных процес­сов. В результате активизируется синтез белков, характерных для данного орга­низма и только на фоне генетически детерменированной индукции [35].

В большом количестве публикаций сообщалось, что при многократном вве­дении фитоэкдистероидов различным животным в дозе 5-10 мг/кг можно было добиться увеличения массы тела, а так же массы скелетных мышц. Эти изме­нения связаны с усилением биосинтеза белка под влиянием фитоэкдистерои­дов, приводя к его общему увеличению в печени, сердце, почках и мышцах [18, 29].

Одной из важных черт биологиче­ской активности стероидных анаболи­ческих препаратов является их способ­ность оказывать стимулирующее влия­ние на регенерацию клеток крови. Фи- тоэкдистероиды не вызывают каких- либо нежелательных эффектов со сто­роны андрогензависимых органов и тканей, способствуя увеличению со­держания общего белка крови в основ­ном за счет альбуминов, повышение числа эритроцитов и гемоглобина в них.
У крыс с экспериментальной гемо­литической анемией после введения 5% фенилгидразина на 7-ой день экспери­мента отмечалось повышение количест­во эритроцитов на 6,9-8,1% после вве­дения фитоэкдистероидов [экдизон, 2- дезоксиэкдистерон] в дозе 5мг/кг, на 14­ый день — на 11,9-13,8 % [27].

Достаточно много работ посвящено также изучению действия фитоэкдисте­роидов на другие виды обмена, тесно сопряженные с белковым. Гипоглике­мический эффект фитоэкдистероидов не связан с увеличением секреции инсули­на, а активирует биосинтез белковых рецепторов, участвующих в реализации инсулинового стимула и увеличением потребления глюкозы тканями. Улуч­шают аэробные процессы окисления [43]. При длительном применении фи­тоэкдистероидов отмечено увеличение содержания гликогена в органах живот­ных и, что не мало важно, гликогенсбе- регающий эффект при патологических состояниях, сопровождающихся умень­шением гликогена [15], что имеет важ­ное значение при ожогах роговицы, где наблюдается дефицит гликогена. Ока­зывают благоприятное воздействие на энергетические реакции в организме за счет усиления синтеза ряда ферментов [глутамат-, сукцинат-, НАДН — дегид­рогеназы, сукцинат-НАДН-оксидазы] [13, 22].

Показано, что фитоэкдистероиды снижают уровень холестерина и триг­лицеридов в крови. Одним из фактов, способствующих гипохолестеринемии и гипотриглицеридемии, является усиле­ние липолитической активности триг- лицеридлипазы. Не маловажно отме­тить способность некоторых фитоэкди­стероидов ингибировать перекисное окисление липидов [24].

При изучении действия фитоэкди­стероидов на ЦНС было выявлено уско­рение выработки условных рефлексов, повышение выносливости животных а так же антагонизм в отношении дейст­вия хлоралгидрата, гексенала и тиопен- тал-натрия, повышение физической вы­носливости животных. Отмечен значи­тельный эффект по предупреждению синдрома утомления за счет биохими­ческих и функциональных сдвигов, на­правленных на поддержание гомеоста­зиса тканевого обмена.

Всестороннее изучение фитоэкди­стероидов в ходе лабораторных иссле­дованиях позволили выявить многосто­роннее положительное воздействие на организм лабораторных животных в норме и особенно при патологических состояниях, не проявляя токсических эффектов. Выше сказанное, в свою оче­редь, дает широкую перспективу для изучения их в клинической практике.

Экдистен, полученный из левзеи сафроловидной, положительно зареко­мендовал себя при астенических со­стояниях и общей слабости, связанных с понижением биосинтеза в организме [29, 35]. У больных с ишемической бо­лезнью сердца отмечалось улучшение метаболических процессов в миокарде, нормализация гемодинамики. Способ­ствуют восстановлению сниженной концентрации JgG, JgA и компонента комплемента С3, повышают выносли­вость спортсменов на 10-15%. Их ис­пользование целесообразно при высо­кообъемных интенсивных тренировоч­ных нагрузках, приводящие к потери спортсменами мышечной массы и мас­сы тела, а также у ослабленных больных в период ремиссии после заболеваний. Использование фитоэкдистероидов пре­дотвращает возникновение негативного белкового баланса в организме и спо­собствует повышению физической ра­ботоспособности на 10-15%.. Предот­вращают снижение мышечной массы спортсменов, не препятствуют утилиза­ции липидов из жировых депо организ­ма, достоверно повышают физическую работоспособность спортсменов [23].

Экдистен оказался перспективным при язвенной болезни желудка и двена­дцатиперстной кишки. У больных, при­нимавших его в комплексной терапии с антацидами и спазмолитиками на про­тяжении 24 дней отмечается рубцевание язвы и улучшение лабораторных пока­зателей: повышение содержания гемо­глобина и эритроцитов[8].

Фитоэкдистероиды как новый класс биологически активных природных со­единений представляют интерес не только как инструмент для выявления многих вопросов, касающихся регуля­ции обменных процессов у животных, но и в практической медицине как ле­карственные препараты для коррекции обменных процессов в организме чело­века при лечении разнообразных забо­леваний [5].

Существует более десятка компа­ний, предлагающих биодобавки из по­рошкообразного [таблетированного] ecdysterone для снятия стресса и психо­логической усталости, повышения фи­зической выносливости, наращивания мышц и усовершенствования тела [бо­дибилдинг, фитнесс]. Интересная зако­номерность: в основе большинства кло­нов биопрепаратов, различающихся лишь небольшими изменениями в фор­муле, до недавнего времени лежал 20- hydroxyecdysone. Поставлялся он еще с конца 80-х годов из России, вначале под названием экдистен [ecdysten, ecdystenum], а в последнее время высо- коочищенные формы предлагаются под названиями ecdypure и ecdybol [20]. В конце 90-х годов на Западе было выпу­щено множество разновидностей пище­вых добавок на основе ecdysterone [Russ Olimpic, Triboxin, Cytodyn ZM, FirmEase и т.д.]. Когда возник дефицит расти­тельного сырья Rhaponticum carthamoides, взамен стал использовать­ся 20-hydroxyecdysone, извлеченный из других экдистероид содержащих расте­ний [Pfaffia paniculata, Polypodium vulgare и P. decumanum ит.д.].

Сравнительно недавно появился препарат под названием Лориол. Он способствует нормализации, восстанов­лению тонуса эпителиальных клеток слизистых оболочек горла и полости рта. Средство устраняет раздражение слизистых оболочек при простуде. В его состав входят так же экдистероиды [40].

Препарат Биоинфузин применяется для повышения общей резистентности организма в период патологических со­стояний различной этиологии, усиления половой активности, лечения респира­торных заболеваний. Биоинфузин обла­дает достаточно высокой степенью им­мунологической активности, вызывая увеличение в сыворотке крови гамма- глобулинов на 30 % и на 20 % повышая фагоцитарную активность лейкоцитов [34, 39].

Начиная с 1990 года в РязГМУ проводятся комплексные, с привлечени­ем врачей-специалистов, эксперимен­тально-клинические исследования по нескольким направлениям. В работе использовали как индивидуальные фи­тоэкдистероиды, так и их суммарные препараты в виде 0,01-0,001% мазей и эмульсий, водных и спиртовых раство­ров, а так же различные фитокомпози­ции в состав которых вошли экдистеро­ид содержащие компоненты.
При лечении глубокого кариеса зу­бов в эксперименте пастой на основе фи- тоэкдистероидов было установлено по­вышение плотности дентина, что выра­жается в достоверном увеличении мелко­дисперсной фракции в порошковой пробе дентина в 1,4 раза с 48,0 ± 4,08 % до ле­чения до 67,33 ± 3,38% через 6 месяцев после лечения. Клинические наблюдения у 83 больных с глубоким кариесом лече­ния глубокого кариеса свидетельствует о эффективном влиянии фитоэкдистерои- дов на репаративные процессы, что вы­ражается в отсутствии осложнений после лечения. Уже через 1 месяц после ее на­ложения отмечается достоверное повы­шение электровозбудимости пульпы, а через 12 месяцев показатели электро- одонтометрии приближены к таковым интактного зуба [6,63 мкА], что свиде­тельствует об улучшении функциональ­ного состояния пульпы леченых зубов. В контрольной группе при применении пас­ты на основе гидроокиси кальция — каль- радент отмечено снижение электровозбу­димости пульпы [11,24 мкА] [1].

В комплексном лечении химиче­ских ожогов пищевода при применении масляного раствора фитоэкдистероидов и бужировании пищевода по проводни­ку-струне через 5 дней от начала приема отмечалось улучшение общего состоя­ния, исчезли явления дисфагии на 5 день, сократилось число бужирований что в конечном итоге привело к сокра­щению сроков госпитализации в сред­нем на 4 койко-дня по сравнению с об­щепринятой терапией [12].
При лечении диабетических язв ма­зью на основе фитоэкдистероидов было выявлено усиление регенерации по­кровного эпителия в среднем на 19%. По результатам поверхностных отпе­чатков отмечается увеличение клеточ­ных элементов [фибробласты, лейкоци­ты, лимфоциты, макрофаги] на 13,7%. Субъективно больные отмечали сниже­ние болевого синдрома в 83% случа­ев

При определении общего инте­грального показателя активности регу­ляторных систем организма [ПАРС] у больных с нагноительными заболева­ниями легких и плевры в группе боль­ных, получавшие спиртовую настойку фитоэкдистероидов во внутрь ПАРС снизился с 6,0 [выраженное функцио­нальное напряжение регуляторных сис­тем] до 4,8 [умеренное функциональное напряжение регуляторных систем] а так же более быстрое улучшение субъек­тивного улучшения самочувствия и рентгенологической картины. В группе больных, получавших стандартную те­рапию ПАРС снизился с 6,0 до 5,4 [вы­раженное функциональное напряжение регуляторных систем][21].

Имеются данные о применении фи­тоэкдистероидов у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперст­ной кишки, осложненные желудочно­кишечным кровотечением и перфораци­ей язвы. Так в группе больных, прини­мавших внутрь препарат, состоящий из настойки боярышника — 50,0, настойка календулы — 50,0 и экдистерона 0,01, по 65-70 капель 3 раза в сутки, отмечается положительный прирост эритроцитов и гемоглобина на 5 сутки. При изучении ПАРС у больных с перфоративной яз­вой выявлены следующие закономерно­сти: при поступлении в стационар у па­циентов обеих групп имеется умеренное функциональное напряжение регуля­торных систем, на 10 сутки после при­менения раствора экдистерона отмеча­ется дальнейшее снижение ПАРС с 4,5 до 3,4, а в контрольной группе с 4,7 до 3,8. При проведении морфометрическо­го исследования отмечено, что при включении фитоэкдистероидов в ком­плексную терапию, у пациентов в зоне язвенного дефекта имеется достоверное снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и увеличение количества фибробластов. Этот факт свидетельст­вует о стимуляции процессов регенера­ции вследствие смены фазы экссудации на пролиферативную фазу воспаления [24].

Проведенные исследования позво­лили установить, что ФЭ взаимодейст­вуют с фосфолипидами, легко включа­ются в липосомы и высокодисперсные эмульсии; обладают мембранотропно- стью, увеличивают микровязкость мем­бран эритроцитов и их резистентность к осмотическому, температурному и ки­слотному гемолизу; вызывают минор­ные конформационные переходы в бел­ковой поверхности эритроцитарных мембран; обладают протекторным дей­ствием в отношении УФ-индуцируе- мого и перекисного гемолиза эритроци­тов, ингибируют ПОЛ [антиоксидант­ное действие]; увеличивают содержание НЬ и цветной показатель, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов, концентрацию белка и гамма- глобулинов, уменьшают исходно по­вышенное количество холестерина; увеличивают содержание гликогена в печени и обладают гепатопротекторным действием, активизируют белоксинте- зирующие процессы; способны стиму­лировать различные формы иммуните­та: естественную резистентность, анти­микробный и антитоксический, не угне­тая жизнедеятельность микроорганиз­мов in vitro; имеют ноотропное дейст­вие; оказывают мощное ранозажив­ляющее действие при повреждении тка­ней [химические, термические, крио­генные, механические факторы], явля­ясь стимулятором регенерации [8, 9].

Учитывая многосторонность дейст­вия фитоэкдистероидов, можно утвер­ждать и о позитивном их воздействии при заболевания глаз. Частота метабо­лических поражений роговицы в по­следние годы возрастает, как первичных наследственных, так и, особенно, вто­ричных, связанных с роговичной, ката- рактивной, антиглаукоматозной хирур­гией и воспалительными заболеваниями глаз. Дистрофические заболевания ро­говицы при отсутствии систематическо­го курсового лечения неустанно про­грессируют, а в терминальном периоде сопровождаются изъязвлением рогови­цы, болевым роговичным синдромом и потерей зрения.
Лекарственная терапия, которая может, с одной стороны, задержать про­грессирование дистрофии, а с другой — улучшает состояние роговицы: умень­шается отек роговицы, эпителизируют- ся микро- и макроэрозии, улучшается стабильность защитной слезной пленки, повышается острота зрения.

Центральное место в лечении дис­трофии роговицы занимают препараты метаболической [репаративной] тера­пии. Поражение роговицы выражается в нарушении антиоксидантной системы организма, явилась обоснованием для применения средств нормализующих метаболические поражения роговицы [19].

Так же и травматические повреж­дения и заболевания роговой оболочки глаза остаются актуальной проблемой в офтальмологии и являются частой при­чиной снижения зрения и слепоты. Не­смотря на обилие средств и способов консервативного лечения повреждений роговицы, клинические результаты их использования не всегда являются удовлетворительными^]. В связи с этим поиск и изучение новых средств, способствующих регенерации тканей роговицы при ее повреждениях и забо­леваниях, является важной задачей и представляет существенный научный и практический интерес.
Таким образом эффективность ме­стного применения фитоэкдистероидов как стимуляторов репаративной регене­рации и наличие антиоксидантной ак­тивности позволяет рекомендовать дан­ный препарат для включения в ком­плекс медикаментозных средств для лечения травматических, воспалитель­ных заболеваний роговицы, ожогов глаз, а также эпителиально — эндотели­альных дистрофий.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Арефьева О.В.: автореф.дис. Репара­тивные способности пасты на основе фитоэкдистероидов при лечении глубо­кого кариеса зубов. канд. мед. наук. — Москва, 2002. — 21 с.
  2. Ануфриева Э.Н. [и др.] // Физиология растений. — 1998. -Т. 45.- №3.- C. 382­389.
  3. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. // Экдисте- роиды: химия и биологическая актив­ность. — Минск, 1989. — 95 с.
  4. Балтаев У.А. // Биоорганическая химия, 2000. — Т. 26, № 12. — С. 892-925.
  5. Беспалов В.Г. [и др.] // Вопр. онколо­гии. — 1992. — №9. — С. 1073-1079.
  6. Вахабова У.К [и др.] // Мед. жури. Уз­бекистана. — 1987. — №11. — С.39-41.
  7. Володин В.В. // автореф. дис. Экдисте- роиды в интактных растениях и клеточ­ных культурах. канд. биол. наук. — М., 1999. — 49 с.
  8. Дармограй В.Н. [и др.] // Человек и ле­карство: тез. докл. VI Рос. Нац. конгр. — М., 1999. — С.145-146.
  9. Дармограй В.Н., Петров В.К., Астахов B. Н. Информ. лист. РязЦНТИ. — Рязань, 1999. — №137.-6 с.
  10. Джухарова М.Х., Сахибов А.Д., Касы­мов Б.Н. // Хим.-фармак. жури. — 1987. — №10. — С.1163-1167.
  11. Егоров Е.А., Калинин Н.И., Киясов А.П. // Вести. офтальмологии. — 1999 Т. 115. № 6. — С.13-16.
  12. Задоя И.П. [и др.] // Тез. докл. конф. «Заболевания органов респираторной системы.» — Рязань, 2005. — С.158-163.
  13. Зарембо Е.В., Соколова Л.И., Горовой П.Г. // Химия и технология раститель­ных веществ: тез. докл. — Сыктывкар, 2000. — С.67.
  14. Зеленков В.Н., [и др.] // Материалы I Рос. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы инноваций в создании фито­продуктов на основе нетрадиционных растительных ресурсов и их использо­вание в фитотерапии.» — М.: РАЕН, 2001. — С.59-62.
  15. Косовский М.И., Сыров В.Н., Мирах- медов М.М. // Пробл. эндокринологии. 1989. — №5. — С.77-81.
  16. Курмуков А.Г., Ермишина О.А. // Оцен­ка размера и тактика лечения инфаркта миокарда. — Томск, 1986. — С.62-63.
  17. Курмуков А.Г., Ермишина О.А. // Фар­макология и токсикология — 1991. — №1. С.27-29.
  18. Новиков В.С., Шамарин И.А., Бортнов- ский В.Н. // Воен.-мед. жури.- 1992.- № 8. — С. 47-49.
  19. Майчук Ю.Ф., Орловская Л.Е. // Оф- тальмол. жури. — 1993.- №4. — С.224­234.
  20. Машковский М.Д. // Лекарственные средства: пособие для врачей. -14-е изд.- М. 2000. — 608с.
  21. Михеев А.В. [и др.] // Тез. докл. конф. Посвящ. 60-летию Ряз. гос. мед. ун-та. — Рязань: РязГМУ, 2004. — 4.1. — С.134­136.
  22. Орлова И.В. [и др.] // Физиология рас­тений.- 1994. — Т.41, N 6. — С.907-912.
  23. Португалов С.Н. // Теория и практика физической культуры.- 1993. — №8. — C. 4-45.
  24. Романов А.Н. // Рос. Медико-биол. вести. им. акад. И.П. Павлова.- 2005.- №1-2.-С.23-26.
  25. Саатов З.Н., Сыров В.Н., Абубакиров Н.К. // Химия природных соединений.- 1994. — №2. — С.152-160.
  26. Сейфулла Р.Д. // Фармакология и ток­сикология. — 1988. — №1. — С.25-27
  27. Сыров В.Н. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1994. — Т.57, №5. — С.66-72.
  28. Сыров В.Н. [и др.] — Деп. в ВИНИТИ 02.06.86, №3912. — 86с.
  29. Сыров В.Н. // Дис. Сравнительное изу­чение анаболической активности фито­экдистероидов, их 6-кетаналогов и не- робола в организме экспериментальных животных канд. мед. наук. — Ташкент, 1979. — 178с.
  30. Тимофеев Н.П. // III Международный симпозиум «Новые и нетрадиционные растения и перспективы их практиче­ского использования». — Пущино, 19996.-Т.1. — С.381-382.
  31. Тимофеев Н.П., Володин В.В., Фролов Ю.М. // Тез. докл. Международного со- вещ. по фитоэкдистероидам. — Сыктыв­кар, 19966. — С.90.
  32. Тимофеев Н.П. // II Междунар. Симпоз. «Новые и нетрадиционные растения и перспективы их практического исполь­зования». — Пущино, 19976.- Т. 5. — С.880-882.
  33. Тимофеев Н.П., Ивановский А.А. // Тез. докл. Международного совещ. по фито­экдистероидам. — Сыктывкар, 1996а. — С.133.
  34. Тимофеев Н.П. // Инновационные тех­нологии и продукты: сб. тр. — Новоси­бирск: НТФ «АРИС», 2000а.-Т.4. — С.26-36.
  35. Тодоров И.Н., Митрохин Ю.И., Ефре­мова О. И. // Хим.-фармац. жури. — 2000. — Т. 39 ,№ 9.- С.24-26.
  36. Тодоров И.Н. [и др.] // Хим.-фармац. жури. — 2000. — Т. 34, № 9. — С.3-5.
  37. Тренин Д.С. [и др.] // Эксперим. и кли­нич. фармакология. -1996.- № 1. — С.55­57.
  38. Федосеев А.В. [и др.] // Тез докл., По- свящ. 60-летию Ряз. гос. мед. ун-та. — Рязань: РязГМУ, 2004. — С.207-208
  39. Чабанный В.Н. [и др.] // Укр. биохим. жури. — 1994. — Т. 66, № 5. — С.66-77.
  40. Шабанов П.Д. // Маргали в комплекс­ном лечении заболеваний печени: ме­тод. рекомендации для врачей.- СПб.: ВМедА, 2002.- 28с.
  41. Dinan L., Savchenko T., Whiting P.// Celluar and Molecular Life Sci.- 2001. — V. 58, N. 8. — P. 1121-1132.
  42. Lafont R., Girault J.P., Kerb U.// Biochemical Pharmocology.- 1988.- V.36, 6. — P. 1177-1180.
  43. Takahashi H., Nishimoto N. Antidiabetic agents containing ecdysterone or inokosterone. J. Patent.- 1992.- N 04.- 1P25;135.
  44. Vogtli M. [et al.] // Nucleic Acids Research.-1998. — V. 26, N. 10. — P. 2407­2414.
  45. Voigt B., Whiting P., Dinan L.// Celluar and Molecular Life Sciences.- 2001. — V. 58, N. 8. — P. 1133-1140.
  46. Vokac K. [et al.] // Phytochemistry.- 1998b. — V. 49, N. 7. — P. 2109-2114.
  47. Wolter S. [et al.] // J. Biol. Chem.- 2002. — V. 277, Is. 5. — P. 3576-3584.