Перспективы применения Ацетил L-карнитина в педиатрии

Профессор С.О. Ключников
Зав. кафедрой детских болезней № 3, РГМУ

К заболеваниям, в генезе которых существенную, иногда и первостепенную роль играют нарушения клеточного энергообмена, относятся: синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и многие другие. Наряду с этим, и в этом мы полностью разделяем точку зрения профессора В.С. Сухорукова, необходимо принимать во внимание и наличие различных конституциональных типов энергетического статуса организма и о существовании относительной индивидуальной недостаточности цитоэнергетического статуса организма – энергодефицитного диатеза [1].

Данное положение приобретает особое значение в оценке адаптационно-приспособительных процессов, тем более что ведущим результатом действия регуляторных интегрирующих систем организма является поддержание энергетического баланса на всех уровнях организации. Способность же организма к адаптации определяется наследственной и приобретенной способностью его систем, органов, тканей, клеток обеспечивать, поддерживать и регулировать адекватный уровень энергопродукции на фоне возрастания соответственно силе стрессорного влияния степени энергозатрат организма.

В тоже время основными биохимическими процессами, имеющими непосредственное отношение к клеточному энергообмену, являются: цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи (с помощью I-IV ферментных комплексов) и окислительное фосфорилирование (V ферментный комплекс) [2,3,4] . Нарушение какого-либо из этих процессов может приводить не только к недостаточности энергообеспечения клеток, но и к существенным изменениям многих других важных обменных процессов, к дальнейшему развитию клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки.

Значительную роль в процессах клеточного энергообмена играет карнитин. Несмотря на то, что карнитин был открыт Гулевичем и Кримбергом более 100 лет　[5], только в 1960 г. был синтезирован L-карнитин [6]. Чуть позже, в 1962 году была определена роль карнитина как основного переносчика в транспортировке длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии через их внутреннюю мембрану [7], в которых происходит их β-окисление до ацетил-КоА с последующей его утилизацией. В более древних органеллах – оксисомах, пероксисомах, карнитин обеспечивает и челночный механизм по доставке ацетил-КоА в цитоплазму для пластических целей. Из молодых органелл – митохондрий, мембрана которых в обратном направлении непроницаема для карнитина, транспорт ацетил–КоА в цитоплазму осуществляется с помощью цитрата, а поступающий в митохондрии карнитин декарбоксилируется до β-метилхолина с последующим удалением [8].

Интересным фактом, свидетельствующим о важнейшей биологической роли карнитина, является его высокое содержание в организме развивающегося плода. Внутриутробно особое значение имеет жирнокислотный тип метаболизма, функционирующий при низком напряжении кислорода в тканях. Именно это обстоятельство предупреждает развитие биоэнергетической гипоксии, но требует большого количества карнитина. Поэтому синтез карнитина в организме плода, по мере его роста и развития, должен идти в нарастающей прогрессии и, несомненно, в тесной взаимосвязи с формирующимися железами внутренней секреции [цит по 8].

Карнитин содержится во всех органах, особенно в больших количествах в тканях с необходимостью высокого энергетического обеспечения – мышцах, миокарде, мозге, печени, почках. Потребность в карнитине достаточно индивидуальна (в среднем 200-500 мг в сутки для взрослого человека) и значительно повышается (в 4-20 раз) при умственных, физических и эмоциональных нагрузках, заболеваниях и функционально особых состояниях (стресс, беременность, кормление грудью, спорт и т.п.). Эндогенный синтез у взрослого человека обеспечивает только около 10% потребности организма в карнитине и требует участия витаминов С, В3, В6, фолиевой кислоты, железа, ряда аминокислот и ферментов. При дефиците хотя бы одного из компонентов может развиться недостаточность карнитина с ее многообразными системными проявлениями [9].

У детей раннего возраста эндогенный синтез карнитина практически не осуществляется, причем на активность эндогенного образования существенно влияет функциональное состояние печени и почек, а выведение карнитина из организма значительно усиливается при интеркуррентных заболеваниях, дисфункции почечных канальцев, расстройствах деятельности желудочно-кишечного тракта. Это обуславливает именно у детей раннего возраста высокий риск развития карнитиновой недостаточности. При этом обычный пищевой рацион не обеспечивает возрастающие потребности в карнитине, что предопределяет необходимость использования его дополнительных источников [10].

Недостаточность карнитина может быть вызвана различными причинами. Первичный дефицит связан с генетически детерминированным аутосомно-рецессивным дефектом карнитина, что проявляется резкой мышечной слабостью и гипотонией, тяжелой кардиомиопатией, жировой дистрофией печени и почек [1].

Вторичный дефицит карнитина встречается гораздо чаще и может быть обусловлен:

недостаточным поступлением карнитина с пищей — при нарушениях вскармли-вания, диетотерапии, парентеральном питании и др.;
ограниченной способностью к биосинтезу карнитина — у детей раннего возрас-та, особенно недоношенных, с малой массой тела, страдающих гипотрофией;
нарушением всасывания карнитина в желудочно-кишечном тракте, его потерей через почечный канальцы — при рахите, целиакии, муковисцидозе, болезнях почек;
активным выведением с мочой конъюгатов карнитина с токсичными органиче-скими кислотами — при наследственных органических ацидемиях, болезнях транспорта и окисления жирных кислот, энцефалогепатопатии Рейе (после приема салицилатов), у больных с эпилептическими синдромами на фоне лече-ния препаратами вальпроевой кислоты;
высокой потребностью в карнитине, вследствие большой значимости β-окисления жирных кислот для обеспечения необходимого уровня синтеза АТФ — при кардиомиопатии, фиброэластозе и других заболеваниях сердца;

расстройствами тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования — при митохондриальных болезнях (синдромах Кернса-Сейра, MELAS, прогрессирующей офтальмоплегии и др.).

Недостаточность карнитина выявлена и при ряде форм наследственной патологии (синдромах Ретта, Марфана, Элерса-Данло и др.), составивших группу так называемых вторичных митохондриальных заболеваний, при которых дисфункция митохондрий, по-видимому, имеет вторичный характер, сопровождая основной патологический процесс. При этих состояниях выявлены признаки снижения процессов клеточной биоэнергетики, на что указывают высокий уровень молочной и пировиноградной кислот в крови при высоком соотношении лактат/пируват, увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, снижение антиокислительной активности плазмы, низкие показатели активности ферментов энергетического обмена в лимфоцитах периферической крови, увеличение количества «рваных» красных мышечных волокон (RRF) в биоптатах мышечной ткани [1,8]. К клиническим эквивалентам нарушений процессов клеточного эергообмена могут быть отнесены низкая толерантность к физическим нагрузкам, мышечная гипотония и гипотрофия, снижение мышечной силы, мигренеподобная головная боль [11].

Причины низкого уровня карнитина в крови у детей, страдающих указанными заболеваниями, остаются неясными. Однако очевидно, что эти больные нуждаются в назначении препаратов карнитина, эффективность которых была подтверждена в серии исследований сотрудников МНИИ педиатрии и детской хирургии [1,8,11].

Свидетельством купирования карнитиновой недостаточности при генетически детерминированных формах митохондриальной патологии у детей является прекращение приступов гипогликемии, уменьшение выраженности миопатического синдрома, повышение уровня общего карнитина в крови и исчезновение дикарбоновой ацидурии. Данные клиническое признаки сопровождаются нормализацией показателей перекисного окисления липидов, снижением содержания лактата и пирувата в крови и почечной экскреции органических кислот — метаболитов цикла Кребса, кетоновых тел, производных аминокислот). При этом необходимо учитывать, что наилучшие результаты лечения достигаются при применении комплекса средств, влияющих на разные этапы энергетического обмена: активаторов переноса электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, янтавит, цитохром С), кофакторов энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота и др.), антиоксидантов (витамины Е, С, димефосфон), трансмембранных переносчиков жирных кислот (L-карнитин) [12, 13].

До сих пор проводились многочисленные попытки применения карнитина для лечения целого ряда заболеваний: сердечно-сосудистых, церебральных, андрологических, синдрома недостаточного питания, сахарного диабета, миопатий, гиперлипидемий и гипертриглицеридемий, тиреопатий, коллагенозов и других [14].

Результаты различных клинических и экспериментальных исследований при сердечно-сосудистых заболеваниях свидетельствуют об эффективности применения карнитина. В частности, отмечено уменьшение частоты сердечных сокращений при физических нагрузках, удлинение времени нагрузки до развития стенокардии, снижение депрессии сегмента ST, увеличение среднего времени выполнения упражнений, уменьшение экстрасистол в покое и при нагрузке, снижение потребления сердечных препаратов (особенно нитратов). Назначение L-карнитина больным с острым инфарктом миокарда приводило к снижению аритмий и уменьшению зоны некроза, больным с кардиомиопатиями – к улучшению фракции выброса и фракции укорочения, больным с пороками сердца – к снижению дозы дигиталиса, снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению отеков и одышки, увеличению диуреза.

В рандомизированных, плацебо-контролируемых, клинических исследованиях показано, что наряду с увеличением концентрации L-карнитина в плазме терапия карнитином способствует значимому увеличению качества жизни больных, что подтверждалось уменьшение симптомов утомляемости после 12 и 24 недель. Важным фактом можно считать и отсутствие даже при длительном использовании каких-либо побочных эффектов при хорошей переносимости препарата [15].

Целесообразность практического применения L-карнитина неоднократно обсуждалась в различных научных обзорах и лекциях [1,10,15]. И действительно сегодня мировая наука располагает огромным фактическим материалом о возможном применении L-карнитина при психоневрологических и соматических заболеваниях, при острых и хронических состояниях, при проведении различных хирургических вмешательствах и в спортивной медицине. Пожалуй, наиболее убедительно выглядят работы об использовании L-карнитина у тяжелых больных, нуждающихся в гемодиализе.

Так, в 1994 г. группа ученых под эгидой американской ассоциации почечных больных (American Association of Kidney Patients – AAKP) представила обзор литературы по применению L-карнитина и, основываясь на 42 опубликованных исследованиях, разработала рекомендации по показаниям к лечению L-карнитином [16].

В декабре 1999 г. американская администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) одобрила применение инъекционной формы L-карнитина (Carnitor®, Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.) для профилактики и лечения дефицита карнитина у больных с терминальной почечной недостаточностью на поддерживающем гемодиализе [17]. В частности, для лечения вторичного дефицита карнитина, вызванного длительным гемодиализом, рекомендуется внутривенное введение L-карнитина. Несмотря на то, что внутривенном введении в дозе 20 мг/кг массы тела уровень препарата в плазме значительно превышает физиологические уровни, это, восполняя дефицит мышечных запасов карнитина, не приводит к негативным эффектам [18].

Заместительная терапия L-карнитином вызывает у больных, находящихся на гемодиализе длительную нормализацию концентраций карнитина в сыворотке и тканях. Наряду с этим отмечается восстановление показателей артериального давления, мышечной силы, максимального потребления О2; увеличение концентрации гемоглобина и величины гематокрита и снижении потребности в эритропоэтине; увеличение концентраций общего белка и альбумина, уменьшение связанных с диализом аритмий, уменьшение ангинозных приступов, предупреждение развития кардиомегалии, увеличение фракции выброса сердца [16, 17, 19].

В последние годы большое внимание уделяется применению L-карнитина в педиатрии. К сожалению, классических двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований в России пока нет. Тем не менее, накопленный клинический опыт свидетельствует о необходимости детального изучения возможности широкого практического использования L-карнитина у детей. Приведем несколько примеров.

Положительный эффект метаболической терапии, включавшей L-карнитин, на показатели сердечно-сосудистой системы был отмечен Л.К. Баженовой и соавторами у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением нервной системы [20]. Эффективность карнитина при перинатальных поражениях нервной системы показана также Г.Н. Буслаевой и соавторами [21].

Е.С. Кешишян и Г.А. Алямовская при обследовании 200 недоношенных детей без признаков органического поражения ЦНС с массой тела при рождении менее 1500 г отметили улучшение физического и психомоторного развития на фоне приема L-карнитина, особенно у детей с массой тела при рождении менее 1000 г (динамика массы тела, показателей в речевой и познавательной сфер, эмоционального реагирования и восстановление мышечного тонуса) [22].

Применение карнитина в комплексе с кофакторами энергообмена оказалось эффективным при лечении аутизма [23].

По нашим данным у детей с внешними (более 4-х) и внутренними фенотипическими признаками недифференцированных форм соединительно-тканных дисплазий (пролапс митрального клапан, миопия, сколиоз, плоскостопие и др.) в 100% случаев диагностированы изменения клеточного энергообмена [24]. Применение в течение 2-х месяцев L-карнитина в сочетании с коэнзимом Q10, препаратами кальция и магния способствовало купированию митохондриальной дисфнукции и улучшению клинико-функциональных характеристик, что служит основанием для назначения энерготропной метаболической терапии. Применение L-карнитина у часто болеющих детей позволило не только нормализовать клеточный энергообмен, но восстановить изначально значительно истощенные механизмы вегетативной регуляции. При этом у детей отмечена минимизация предъявляемых жалоб, улучшение сна и аппетита, исчезновение или уменьшение выраженности ряда клинических признаков заболеваний, нормализация лабораторных показателей; повышение устойчивости к физическим и интеллектуальным нагрузкам [25].

И.Л. Брин с соавторами проведено многолетнее исследование клинико-функциональных показателей развития 170 детей разного возраста (от первых месяцев жизни до 18 лет) с перинатальным неблагополучием в анамнезе и различными исходами поражения нервной системы при добавлении L-карнитина к комплексной общепринятой терапии. Доза препарата подбиралась индивидуально с учетом возраста и состояния ребенка. Препарат назначали с учетом физиологической суточной биоритмической активности в первой половине дня. Длительность курсов определялась состоянием пациентов в каждом случае индивидуально, но не менее 1 месяца. Обнаружено положительное действие L-карнитина в разных сферах нервно-психического реагирования за счет улучшения нейродинамических процессов, их активации, переключаемости и регуляции, что обеспечивает повышение устойчивости к физическим, интеллектуальным и эмоциональным нагрузкам. Действие препарата неспецифично, проявляется в небольших дозах и при различных патологических состояниях нервной системы, что свидетельствует, по мнению авторов, о его нейромодулирующих свойствах. Наиболее выраженное положительное действие препарата отмечено при длительном применении (несколько месяцев без перерыва), особенно в случаях повышенной истощаемости, психофизических перегрузок и при грубых органических поражениях нервной системы [26].

В работах Н.К. Сухотиной и соавторов приводятся свидетельства ноотропной активности L-карнитина при лечении детей с гиперкинетическими и неврозоподобными расстройствами. Авторы также считают L-карнитин препаратом выбора при психосоматических и невротических расстройствах с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, причем, высокие дозы в течение 2-3 месяцев и более показаны для развития или восстановления утраченных вследствие органического поражения ЦНС функций, а поддерживающая терапия – при нестабильном состоянии с использованием небольших и средних доз [27].

Показано, что при использовании L-карнитина восстанавливается содержание АТФ и креатинфосфата, снижается частота аритмий, улучшается потребление кислорода митохондриями и увеличивается сократительная способность миокарда без увеличения давления в левом желудочке. Это явилось основанием для применения препаратов карнитина у больных с инфарктом миокарда и нарушениями сердечного ритма. Опыт использования L-карнитина при идиопатических и митохондриальных кардиомиопатиях у детей обобщен в работах И.В. Леонтьевой и соавт. [28-30].

Положительные изменения в психоэмоциональном состоянии, моторике, контактах, внимании, манипулятивной деятельности и поведении детей с различными формами эпилепсии описаны при комплексной энерготропной терапии, включающей L-карнитина (20-30 мг/кг), коэнзим Q10 (30-60 мг/кг) и янтавит (10 мг/кг) [31].

Таким образом, достижения современной науки свидетельствуют о целесообразности применения L-карнитина для лечения и профилактики различных заболеваний у детей.

Литература.

Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии. Рациональная фармакотерапия 2007; 2: 40-47. Ленинджер А. Основы биохимии / Под ред. В.А. Энгельгардта. – М.: Мир, 1985.
Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. Москва “Наука” 2002., 479.
Luft R. The development of mitochondrial medicine Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 8731–8738.
Gulewitsch W, Krimberg R. Zur Kenntnis der Extraktionsstoffe der Muskeln. 2. Mitteilung ьber das Carnitin. Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chem 1905, 45: 326-330.
Lцster H. Carnitin and cardiovascular diseases. Ponte Press Verlags-GmbH, Bochum. 2003.
Bremer J. Carnitine in intermediary metabolism. The metabolism of fatty acid esters of carnitine by mitochondria. J Biol Chem 1962, 237: 3628-3632.
Кузин В.М. Карнитина хлорид (25 лет в клинической практике). РМЖ, 2003, №10.
Николаева Е.А. Общие принципы коррекции энергетической недостаточности и дефицита карнитина у детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.; 2002, 129.
Копелевич В.М. Чудо Карнитина. – М.: Генезис, 2003. – 80 с.
Сухоруков В.С., Николаева Е.А. (ред.). Нарушение клеточного энергообмена у детей. – М.: Атес Медика Софт, 2004. – 79 с.
Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А., Семячкина С.В., Василев С.Ц. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методические указания. – М., 2001. – 24 с.
Николаева Е.А. Эффективность патогенетически обусловленной терапии митохондриальных заболеваний у детей. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии 2004; 1 (1): 54-9.
Lцster H. Carnitin and cardiovascular diseases. Ponte Press Verlags-GmbH, Bochum. 2003.
Brass EP, Adler S, Sietsema KE, Hiatt WR, Orlando AM, Amato A. Intravenous L-carnitine increases plasma carnitine, reduces fatigue, and may preserve exercise capacity in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001, 37: 1018-1028.
Ahmad S, Brass E, Hoppel C, Koople J, Lasagna L, Lundin AP, Schreiner G, Sheridan M. Consensus Group Statement: Role of carnitine in treating renal dialysis patients. Dial Transpl 1994; 23:177-181.
Schreiber B, Lewis V. Management of carnitine deficiency in ESRD patients undergoing dialysis: challenges and considerations. Dialysis & Transplantation 2001, 30: 207-212.
Goral S. Levocarnitine and muscle metabolism in patients with end-stage renal disease. J Ren Nutr 1998, 8: 118-121.
Gilgore GS, Hipp K. Physicians’ L-carnitine hemodialysis utilization survey. Dialysis & Transplantation 1995, 513-516.
Баженова Л.К., Букейр А., Нароган М.В. Лечение постгипоксической кардиопатии у новорожденных на втором этапе выхаживания. Педиатрическая фармакология 2003; 1 (3): 57-59.
Буслаева Г.Н., Першина Г.Д., Донин И.М. Эффективность метаболического препарата элькар при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС у новорожденных. – XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва; 2004, 639.
Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Перспективы применения Ацетил L-карнитина у недоношенных маловесных детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.; 2002, 178-9.
Filipek P.A., Juranek J., Smith M., Mays L.Z., Ramos E.R., Bocian M., Masser-Frye D., Laulhere T.M., Modahl C., Spence M.A., Gargus J.J. Mitochondrial disfunction in autistic patients with 15q inverted duplication. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
Ключников С.О., Барышев Ю.А., Ключникова М.А. Функциональные и метаболические особенности детей с недифференцированной соединительно-тканной дисплазией. III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М.; 2004, 608-9.
Ключников С.О., Накостенко Т.Н., Сухоруков В.С. Комплексная терапия (элькар и пантогам), состояние здоровья часто болеющих детей и активность ферментов лимфоцитов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – Москва; 2005, 409-410.
Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Шейнкман О.Г. Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития детей с последствиями перинатальных поражений мозга. Вопросы современной педиатрии 2005; 4 (1): 32-9.
Сухотина Н.К., Крыжановская И.Л., Коновалова В.В., Куприянова Т.А. Опыт применения ноотропов при пограничных психических расстройствах у детей. Психиатрия и психофармакотерапия 2004; 6 (6): 298-301.
Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца (научный обзор). – Москва, 2002. – 32 с.
Леонтьева И.В. Лечение сердечной недостаточности у детей. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии 2004; 1 (2): 72-80.
Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Сухоруков В.С., и др. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях у детей (пособие для врачей). – Москва, 2002. – 36 с.
Пивоварова А.М., Сухоруков В.С., Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Селина С.А. Митохондриальные нарушения при эпилепсии у детей. II Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М.; 2003, 169.
«Consilium Medicum Педиатрия» №2, 2007, стр.116-119